Ruolo dell'accumulo subcellulare della psilocina nella modulazione dei processi neuroplastici

Il disturbo depressivo maggiore (DDM) è una patologia psichiatrica altamente invalidante, caratterizzata da umore depresso, anedonia e, nei casi più gravi, ideazione suicidaria. Le terapie antidepressive attualmente disponibili presentano importanti limitazioni, tra cui una prolungata latenza d’azione e una risposta insufficiente in una quota rilevante di pazienti, rendendo necessario lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Negli ultimi anni, composti appartenenti a differenti classi farmacologiche hanno mostrato proprietà antidepressive ad azione rapida, inducendo un miglioramento clinico entro 24 ore dalla prima somministrazione ed effetti terapeutici persistenti nel tempo. È ampiamente condivisa l’ipotesi che tali effetti clinici siano mediati dalla promozione di processi di neuroplasticità strutturale e funzionale a lungo termine, in particolare a livello della corteccia prefrontale (PFC), una regione coinvolta nella regolazione dell’umore e caratterizzata da atrofia neuronale nei pazienti affetti da DDM. In questo contesto, la psilocina, principale metabolita attivo della psilocibina, ha suscitato un notevole interesse scientifico come potenziale agente antidepressivo ad azione rapida. La psilocina agisce come agonista parziale del recettore serotoninergico 5-HT2A (5-HT2AR), un recettore accoppiato a proteina G densamente espresso nei neuroni piramidali postsinaptici della PFC. Sebbene il coinvolgimento dei 5-HT2AR negli effetti allucinogeni delle sostanze psichedeliche sia ben documentato, rimane ancora poco chiaro il ruolo di questi recettori nella modulazione della neuroplasticità e se tale effetto sia mediato esclusivamente dalla segnalazione canonica di membrana o da vie di trasduzione alternative. Recenti evidenze suggeriscono che la psilocina possa diffondere all’interno della cellula dove potrebbe promuovere neuroplasticità attraverso l'attivazione dei 5-HT2AR intracellulari, piuttosto che mediante la trasduzione convenzionale del segnale originato dalla membrana plasmatica. Un’ipotesi particolarmente interessante è che, una volta entrata nella cellula, la psilocina venga protonata e sequestrata all’interno di compartimenti acidi intracellulari, favorendone l’accumulo subcellulare e spiegando così la persistenza dei suoi effetti biologici nel tempo. Per investigare questa possibilità, nel gruppo di ricerca del Prof. Mattarei è stato sintetizzato un derivato fluorescente della psilocina (NBD-psilocina). Dati preliminari ottenuti presso l’Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale delle Ricerche hanno dimostrato che NBD-psilocina accumula nei compartimenti acidi. L’obiettivo del presente lavoro di tesi è stato quello di investigare il ruolo dell’accumulo subcellulare della psilocina nella modulazione dei processi neuroplastici. A tal fine, sono state sfruttate tecniche di imaging del calcio, immunofluorescenza, analisi di immagini (Sholl analysis, utilizzata come read-out morfologico della neuroplasticità) applicate a neuroni corticali di ratto in coltura trattati con psilocina, NBD-psilocina o DMSO come controllo. Per investigare il ruolo dell’accumulo intracellulare di psilocina, gli esperimenti sono stati svolti anche in presenza di cloruro di ammonio, una molecola in grado di tamponare il pH di compartimenti subcellulari acidici. I risultati ottenuti suggeriscono che l’accumulo subcellulare possa essere importante nell’attività neuroplastica mediata da psilocina. Nel complesso, questi dati supportano l’azione della psilocina nel promuovere la neuroplasticità corticale e indicano la necessità di ulteriori studi per chiarire il ruolo dei meccanismi subcellulari coinvolti.