Dalla secrezione al nucleo: ruolo delle vescicole extracellulari nella modulazione funzionale delle fosfolipasi secrete di tipo IIA

Le fosfolipasi secrete di tipo A2 (sPLA2) costituiscono una famiglia di proteine di 14-16 kDa ampiamente distribuite nei mammiferi, dove operano come modulatori chiave in diversi distretti biologici. Tra queste, la fosfolipasi umana A2 del gruppo IIA (PLA2-IIA o PLA2G2A) si distingue per una versatilità funzionale che va oltre la nota capacità di idrolizzare il secondo legame estereo dei fosfolipidi. Risulta essere implicata in numerosi processi fisiologici quali il metabolismo lipidico, l'infiammazione, la rigenerazione tissutale e la difesa antimicrobica, ma è anche centrale in quadri clinici complessi e profondamente diversi tra loro: dalle patologie cardiovascolari e l'aterosclerosi alle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, fino alla distrofia muscolare di Duchenne e alla progressione tumorale. La vasta eterogeneità dei processi in cui è coinvolta rende cruciale una delineazione approfondita della sua biologia cellulare. Accanto alla nota attività catalitica di idrolisi dei lipidi, emerge una funzione meno caratterizzata legata all’interazione della PLA2-IIA con altre proteine, tra cui istoni e componenti enzimatici quali la lisil ossidasi-like 2 (LOXL2) e la transglutaminasi 2 (TG2) e che sembra coinvolgere le vescicole extracellulari (EVs). Inoltre, nonostante la sua natura secreta, la PLA2-IIA mostra una specifica localizzazione nucleare. Sebbene il meccanismo non sia del tutto noto, si ritiene che la PLA2-IIA induca la secrezione di EVs e, attraverso un’interazione diretta con esse, venga poi internalizzata e trasportata al nucleo. Tale complesso PLA2-IIA–EVs agirebbe quindi come un sistema specializzato di delivery molecolare e la specifica localizzazione subcellulare del complesso pone le basi per approfondire il coinvolgimento di queste proteine nelle modifiche epigenetiche.