Base editing per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne: strategie di esclusione dell'esone 45 nel gene DMD

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una grave malattia genetica recessiva legata al cromosoma X, causata da mutazioni nel gene DMD che compromettono la produzione di distrofina funzionale e determinano una progressiva degenerazione del muscolo scheletrico e cardiaco. Molte mutazioni associate alla DMD alterano la cornice di lettura; l'esclusione di specifici esoni può ripristinarla e consentire la produzione di una distrofina internamente troncata ma parzialmente funzionale. In questo contesto, il base editing offre la possibilità di modificare permanentemente il DNA senza introdurre rotture a doppio filamento. Il presente elaborato analizza il lavoro di Gapinske et al. (2023), nel quale CRISPR-SKIP viene applicato al sito accettore di splicing dell'esone 45 del gene DMD. L'inattivazione del sito induce l'esclusione dell'esone 45, ripristina la cornice di lettura e recupera l'espressione della distrofina in un modello cellulare DMDΔ44. Gli esperimenti nel modello murino dimostrano inoltre la fattibilità dell'editing in vivo, ma evidenziano limiti di efficienza, veicolazione e modello sperimentale. L'analisi critica del lavoro e degli studi successivi mostra come l'ottimizzazione dei base editor, dei sistemi di veicolazione e dei modelli DMD umanizzati possa superare alcuni di questi limiti.