Validazione preclinica di TRPA1 come potenziale target terapeutico nella sindrome metabolica: studio in vitro e in vivo di un nuovo agonista

La sindrome metabolica è una condizione patologica cronica e progressiva che comprende una serie di fattori di rischio, come obesità e insulino-resistenza, fortemente correlati allo sviluppo di patologie cardiovascolari e diabete di tipo 2. Questa sindrome rappresenta una sfida sanitaria e clinica sempre più importante e diffusa, con tassi di incidenza che superano il 40% in vari Paesi. Lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci GLP-1R agonisti come la semaglutide ha rappresentato una svolta storica nel trattamento di obesità e diabete, ma i loro effetti collaterali alle alte dosi hanno spinto la ricerca di nuovi farmaci in grado di stimolare la naturale produzione di GLP-1, da usare in combinazione o in monoterapia. In base a risultati preliminari in vitro, che hanno dimostrato come l’attivazione del canale del calcio TRPA1 a livello delle cellule enteroendocrine intestinali sia in grado di stimolare il rilascio di GLP-1, In questo studio preclinico è stata valutata l’efficacia di un nuovo agonista del canale TRPA1 nel ridurre l’accumulo lipidico in vitro e i componenti della sindrome metabolica, in particolare l’obesità addominale, la steatosi epatica e l’insulino-resistenza, in modelli murini di obesità. In particolare, sulle cellule della linea HUH7, dopo una valutazione preliminare della citotossicità da parte dell’agonista di TRPA1, è stata valutata la mitigazione dell’accumulo lipidico indotto dal trattamento con acido oleico. Ai topi, sottoposti ad una dieta ad alto contenuto di grassi per 17 settimane, è stata somministrata giornalmente per via orale una sospensione del composto a due diverse dosi, a partire dalla quinta settimana di dieta. Sono stati monitorati settimanalmente o mensilmente parametri metabolici come peso e glicemia, oltre a parametri comportamentali indicativi del benessere e della forza muscolare pre- e post trattamento. Al termine del periodo, i topi sono stati sacrificati e gli organi prelevati per le successive analisi istologiche.