CHAMBER: uno studio prospettico sull'analisi dello status mutazionale di PIK3CA e ESR1 su DNA circolante in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-

In Italy and worldwide, breast cancer is the main cause for oncologic disease in women, contributing alone for over 13% of cancer diagnoses: in most cases, it is subclassified as hormonal receptors positive (HR+) and HER2 amplification negative (HER2-), endocrine manipulation is the current therapeutic cornerstone and target therapy such as CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) can be added to. However, around 20-30% of patients is destined to relapse and it is necessary to better acknowledge metastatic disease’s natural history, for which a standard therapeutic sequence is not set yet. To date, some of the molecular pathways involved in relapse and, specifically, in the development of endocrine therapy resistance, are known, but need to be studied deeper and translated into clinical tools: CHAMBER is a translational study aimed at investigating target genes’ (first of all, ESR1 and PIK3CA) mutational status in relation to therapy, via liquid biopsy and, in particular, circulating tumor DNA (ctDNA). Liquid biopsy is a microinvasive, repeatable tool, as emerging in the breast cancer scenario as already widespread in clinical trials and validated throughout literature. To date, 71 patients have been enrolled at IOV IRCCS of Padova, who were asked to be taken a supplementar blood draw, during routinary blood exams, from which ctDNA was extracted and analysed through NGS, in order to investigate pathogenic mutations. According to evidences which underline the role of the therapy itself in selecting resistant clones, we set the moment of disease progression as our timepoint for specimen collection; patients undergoing CDK4/6i treatment were asked an addictional collection at day 1 of cycle 2 of the therapy, on the basis of new evidences which suggest a prognostic impact of early clearance of tumor DNA from bloodstream during such treatment. Our early data, collected upon 3 patients’ 4 consequent analyses, are solid with latest evidences and encouraging in regard to future studies to be performed on a wide dataset, currently in implementation, based upon a prospective profiling of ctDNA specimens collected from real-world patients.

In Italia e nel mondo, il carcinoma della mammella è la prima causa di malattia oncologica nelle donne, contribuendo da solo ad oltre il 13% delle diagnosi di tumore: nella maggior parte dei casi si tratta del sottotipo a recettori ormonali positivi (HR+) e HER2 non amplificato (HER2-) e prevede la manipolazione ormonale quale cardine della terapia, cui è possibile associare farmaci a target molecolare quali gli inibitori delle CDK4/6. Tuttavia, circa il 20-30% delle pazienti è destinata ad andare incontro a recidiva e si rende necessario caratterizzare meglio la storia naturale della malattia metastatica, per la quale la sequenza ottimale di farmaci da impiegare non è stabilita. Ad oggi sono noti alcuni dei meccanismi responsabili della recidiva e, nella fattispecie, dello sviluppo di resistenza al trattamento ormonale, che vanno approfonditi e tradotti in strumenti impiegabili nell’ambito clinico: lo studio traslazionale CHAMBER è volto ad indagare lo status mutazionale di geni d’interesse (primi fra tutti ESR1 e PIK3CA) tramite biopsia liquida volta alla ricerca del DNA tumorale circolante. La biopsia liquida è uno strumento microinvasivo, ripetibile, che per quanto di recente introduzione in patologia mammaria sta vedendo il suo impiego diffondersi negli studi e la sua validità affermarsi in letteratura. Ad oggi, presso lo IOV IRCCS di Padova, sono state arruolate 71 pazienti alle quali è stato eseguito un prelievo di sangue aggiuntivo in sede di esami ematici routinari, dal quale è stato estratto il DNA libero circolante ed analizzato con metodica NGS, per ricercare mutazioni patogeniche. Basandoci sul razionale che è la farmacoterapia a selezionare i cloni resistenti, abbiamo stabilito il timepoint per il prelievo ad ogni progressione di malattia, con un prelievo aggiuntivo al 1° giorno del 2° ciclo di terapia con CDKi per le pazienti in trattamento con questa categoria di farmaci, sulla scorta di recenti evidenze per cui non solo lo status mutazionale, ma anche la clearance precoce del DNA tumorale dal circolo ematico sia un potenziale fattore prognostico. I dati preliminari raccolti ad oggi sui 4 prelievi consecutivi di 3 pazienti sono coerenti con i dati pubblicati da studi recenti e promettenti rispetto alle analisi da eseguirsi su un dataset a tutt’oggi in fase di ampliamento, forte di una profilazione longitudinale del ctDNA di pazienti real-world.