Although the functional role of the protein -synuclein is not yet fully understood, there is evidence of the involvement of pathogenic forms of -synuclein (SNCA) in neurodegenerative diseases in humans. The mutant isoforms SNCA-A30P and SNCA-A53T, due to misfolding, lead to the formation of protein aggregates that cause the death of dopaminergic neurons. Synucleinopathies are in fact characterized by the presence of accumulations of -synuclein in the form of oligomers or neurofibrils as a cause of the deterioration and death of neuronal cells. Accumulations of -synuclein are a marker of Parkinson's disease and are a major constituent of Lewy bodies. This thesis is about a preliminary behavioral study, conducted in an animal-model of Drosophila melanogaster, in which, in addition to confirming the data present in the literature concerning the pathogenic effects of the expression of mutant -synucleins in dopaminergic neurons, the investigation is extended to non-motor symptoms of synucleinopathies, such as activity, periodicity, and sleep. A preliminary analysis was also conducted aimed at identifying a possible involvement of Toll-like receptors, known to be implicated in the immune response to pathogens and tissue damage and in brain plasticity both during development and in adulthood, in the progression of - synucleinopathies also in the Drosophila model. Preliminary results related to the manipulation of the Toll receptor 18-wheeler gene (up- or down-regulation) in dopaminergic neurons suggest the possible involvement of this gene in the modulation of the pathogenic effects of synucleopathies, as observed in mammals. Toll-like receptors appear to be a valid way for understanding and treatment of neurodegenerative diseases.

Nonostante il ruolo funzionale della proteina -sinucleina non sia ancora del tutto chiarito, ci sono evidenze del coinvolgimento di forme patogeniche di -sinucleina (SNCA) nell’insorgenza e nel decorso di malattie neuro-degenerative nell’uomo. Le isoforme mutanti SNCA-A30P e SNCA-A53T, a causa di errato ripiegamento, conducono alla formazione di aggregati proteici che causano la morte dei neuroni dopaminergici. Le sinucleinopatie prevedono infatti la presenza di accumuli di - sinucleina in forma di oligomeri o neurofibrille come causa del deterioramento e della morte delle cellule neuronali. Gli accumuli di -sinucleina sono un marker del morbo di Parkinson e sono tra i principali costituenti dei corpi di Lewy. Questa tesi tratta di uno studio comportamentale preliminare, condotto in un modello di Drosophila melanogaster, nel quale, oltre a confermare i dati presenti in letteratura riguardanti gli effetti patogenici dell’espressione di -sinucleine mutanti in neuroni dopaminergici, si amplia l’indagine ai sintomi non motori delle sinucleinopatie, quali attività, periodicità e sonno. È stata condotta anche un’analisi preliminare volta a individuare un possibile coinvolgimento dei Toll-like receptors, noti per essere implicati nella risposta immunitaria a patogeni e danni tessutali e nella plasticità cerebrale sia durante lo sviluppo che in età adulta, nella progressione delle -sinucleinopatie anche nel modello Drosophila. I risultati preliminari relativi alla manipolazione del gene per il Toll receptor 18-wheeler (sovra-espressione o down-regolazione) nei neuroni dopaminergici, suggeriscono il possibile coinvolgimento di questo gene nella modulazione degli effetti patogenici delle sinucleopatie, così come osservato nei mammiferi. I Toll-like receptors sembrano essere una valida via da percorrere per la comprensione e cura delle malattie neurodegenerative.

Toll-like Receptors e alfa-sinucleinopatie: studi comportamentali in Drosophila melanogaster

ZILIO, GIORGIA
2022/2023

Abstract

Although the functional role of the protein -synuclein is not yet fully understood, there is evidence of the involvement of pathogenic forms of -synuclein (SNCA) in neurodegenerative diseases in humans. The mutant isoforms SNCA-A30P and SNCA-A53T, due to misfolding, lead to the formation of protein aggregates that cause the death of dopaminergic neurons. Synucleinopathies are in fact characterized by the presence of accumulations of -synuclein in the form of oligomers or neurofibrils as a cause of the deterioration and death of neuronal cells. Accumulations of -synuclein are a marker of Parkinson's disease and are a major constituent of Lewy bodies. This thesis is about a preliminary behavioral study, conducted in an animal-model of Drosophila melanogaster, in which, in addition to confirming the data present in the literature concerning the pathogenic effects of the expression of mutant -synucleins in dopaminergic neurons, the investigation is extended to non-motor symptoms of synucleinopathies, such as activity, periodicity, and sleep. A preliminary analysis was also conducted aimed at identifying a possible involvement of Toll-like receptors, known to be implicated in the immune response to pathogens and tissue damage and in brain plasticity both during development and in adulthood, in the progression of - synucleinopathies also in the Drosophila model. Preliminary results related to the manipulation of the Toll receptor 18-wheeler gene (up- or down-regulation) in dopaminergic neurons suggest the possible involvement of this gene in the modulation of the pathogenic effects of synucleopathies, as observed in mammals. Toll-like receptors appear to be a valid way for understanding and treatment of neurodegenerative diseases.
2022
Toll-like receptors and alpha-synucleinopathies: behavioral studies in Drosophila melanogaster
Nonostante il ruolo funzionale della proteina -sinucleina non sia ancora del tutto chiarito, ci sono evidenze del coinvolgimento di forme patogeniche di -sinucleina (SNCA) nell’insorgenza e nel decorso di malattie neuro-degenerative nell’uomo. Le isoforme mutanti SNCA-A30P e SNCA-A53T, a causa di errato ripiegamento, conducono alla formazione di aggregati proteici che causano la morte dei neuroni dopaminergici. Le sinucleinopatie prevedono infatti la presenza di accumuli di - sinucleina in forma di oligomeri o neurofibrille come causa del deterioramento e della morte delle cellule neuronali. Gli accumuli di -sinucleina sono un marker del morbo di Parkinson e sono tra i principali costituenti dei corpi di Lewy. Questa tesi tratta di uno studio comportamentale preliminare, condotto in un modello di Drosophila melanogaster, nel quale, oltre a confermare i dati presenti in letteratura riguardanti gli effetti patogenici dell’espressione di -sinucleine mutanti in neuroni dopaminergici, si amplia l’indagine ai sintomi non motori delle sinucleinopatie, quali attività, periodicità e sonno. È stata condotta anche un’analisi preliminare volta a individuare un possibile coinvolgimento dei Toll-like receptors, noti per essere implicati nella risposta immunitaria a patogeni e danni tessutali e nella plasticità cerebrale sia durante lo sviluppo che in età adulta, nella progressione delle -sinucleinopatie anche nel modello Drosophila. I risultati preliminari relativi alla manipolazione del gene per il Toll receptor 18-wheeler (sovra-espressione o down-regolazione) nei neuroni dopaminergici, suggeriscono il possibile coinvolgimento di questo gene nella modulazione degli effetti patogenici delle sinucleopatie, così come osservato nei mammiferi. I Toll-like receptors sembrano essere una valida via da percorrere per la comprensione e cura delle malattie neurodegenerative.
alpha-synuclein
Toll-like receptors
Parkinson's disease
Drosophila
synucleinopathies
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/47166