Impatto del Midazolam sul Bispectral Index e Propofol: Confronto dei modelli TCI di Schnider ed Eleveld

Introduction: General anesthesia can be administered by inhalation or intravenously. To date, the intravenous administration is the most used thanks to the Target Controlled Infusion (TCI) technique. TCI exploits a specific pharmacokinetic/pharmacodynamic model that estimates the drug’s plasma concentration based on patient’s characteristics. The level of hypnosis can then be evaluated using devices that analyze the frontal EEG. It is also possible to administer some sedative-hypnotic drugs such as midazolam which have an anxiolytic effect in the preoperative period and allow the doses of anesthetic necessary for anesthesia to be reduced. Objective: The purpose of this thesis is to compare the effect of premedication with midazolam on the estimate of the propofol concentration determined by TCI in different phases of the anesthesia, as well as in devices for monitoring the hypnotic plan (Bispectral Index-BIS). Methods: It is an observational, prospective and monocentric study. It involved adult women undergoing oncological breast surgery recruited between March 30, 2023 and September 30, 2023. Two TCI models were used for the administration of propofol: Eleveld and Schnider, associated or not with pretreatment with midazolam. To do this, demographic variables (age, weight, height, BMI and ASA status) and 22 intraoperative variables, including the propofol concentration at the effect site (CeP) and the BIS value at loss of responsiveness (LoR), during maintenance (Bispectral index – BIS 40-60) and at return of responsiveness (RoR), were collected and subsequently compared. Finally, also the incidence of adverse events (burst suppression, USRE and post-operative delirium) was evaluated. Results: From the analysis of the date, there are not statistically significant differences between population characteristics, duration of the intervention and the time elapsed between the suspension of the drugs and the RoR. It is observed that the total dose of propofol is significantly higher in the groups not treated with midazolam. BIS and CeP at LoR, CePMA and ΔCeP at RoR are also significantly higher in the untreated group. A reduction in incidence of burst suppression is also observed in the group treated with midazolam when the Eleveld model is used. Evaluating the differences between the two models we find that at LoR, BIS and CeP are significantly lower in the Eleveld group. During maintenance of anesthesia and at RoR, however, CeP is higher in the Eleveld group. The ΔCeP (LoR-RoR) shows a significant difference between the two models. The incidence of adverse effects is higher in the Eleveld model than in the Schnider. Conclusions: Pretreatment with midazolam optimizes the conduction of anesthesia by reducing propofol concentrations at the LoR and during maintenance without delaying the RoR.

Introduzione: L’anestesia generale può essere somministrata per via inalatoria o per via intravenosa. Ad oggi la via di somministrazione endovenosa è la più utilizzata grazie alla tecnica Target Controlled Infusion (TCI). La TCI sfrutta un determinato modello farmacocinetico/farmacodinamico che stima le concentrazioni plasmatiche del farmaco in base alle caratteristiche del paziente. Il livello di ipnosi può essere poi valutato tramite device che analizzano l’EEG frontale. È possibile anche somministrare alcuni farmaci sedativo-ipnotici, come il midazolam che, oltre ad avere effetti ansiolitici nel preoperatorio, permettono di ridurre le dosi di anestetico necessarie per l’anestesia. Scopo: Lo scopo di questa tesi è quello di comparare l’effetto della premedicazione con midazolam nella stima delle concentrazioni di propofol determinate tramite TCI in varie fasi dell’anestesia, nonché nei device di monitoraggio del piano ipnotico (Bisectral Index-BIS). Materiali e metodi: Lo studio è di tipo osservazionale, prospettico, monocentrico. Ha coinvolto donne adulte sottoposte a interventi di chirurgia mammaria oncologica reclutate tra il 30 marzo 2023 e il 30 settembre 2023. Sono stati usati due modelli TCI per la somministrazione del propofol: Eleveld e Schnider, associati o meno al pretrattamento con midazolam. Per fare ciò sono state raccolte e successivamente confrontate delle variabili demografiche (età, peso, altezza, BMI e ASA status) e 22 variabili intraoperatorie, tra cui la concentrazione di propofol al sito effettore (CeP) e il valore del BIS alla perdita di coscienza (LoR – loss of responsiveness), durante il mantenimento (Bispectral index – BIS 40-60) e al risveglio (RoR – return of responsiveness). Infine, si è valutata anche l’incidenza di eventi avversi (burst suppression, USRE e delirium post-operatorio). Risultati: Dall’analisi dei dati non risultano differenze statisticamente rilevanti tra caratteristiche della popolazione, durata dell’intervento e il tempo intercorso tra la sospensione dei farmaci e il RoR. Si osserva che la dose totale di propofol risulta significativamente più alta nei gruppi non trattati con midazolam. Anche BIS e CeP al LoR, CePMA e ΔCeP al RoR sono significativamente più alte nel gruppo non trattato. Si osserva anche una riduzione di burst suppression nel gruppo trattato con midazolam quando utilizzato il modello PD/PK Eleveld. Valutando le differenze tra i due modelli si riscontra che al LoR, BIS e CeP sono significativamente più basse nel gruppo Eleveld. Durante il mantenimento dell’anestesia e al RoR, invece, la CeP è più alta nel gruppo Eleveld. La ΔCeP (LoR-RoR) mostra una differenza significativa tra i due modelli. L’incidenza di effetti avversi è maggiore nel modello Eleveld rispetto allo Schnider. Conclusioni: Il pretrattamento con midazolam ottimizza la conduzione dell’anestesia riducendo le concentrazioni di propofol al LoR e durante il mantenimento senza ritardare il RoR.