La steatosi epatica associata a sindrome metabolica (MASLD) è caratterizzata dall'accumulo epatico di lipidi sotto forma di lipid droplets intracellulari. Questo accumulo, inizialmente reversibile, può evolvere in patologie più gravi come la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma. I L’associazione con la sindrome metabolica rende la MASLD complessa, poiché i pazienti possono presentare anche diabete mellito di tipo 2, insulino-resistenza, ipertensione e dislipidemia. Attualmente, non esistono farmaci specificamente autorizzati per il trattamento della MASLD, e le terapie includono trattamenti off-label, come gli agonisti del recettore di GLP-1, utilizzati per il diabete di tipo 2. Questi farmaci, oltre a migliorare l’insulino-resistenza e i sintomi metabolici, hanno dimostrato effetti benefici sulla riduzione del grasso epatico e sui marcatori di danno epatico (ALT, AST e ALP). Tra gli agonisti del GLP-1, la semaglutide è già approvata in clinica. Studi precedenti condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato il ruolo del sistema serotoninergico nella MASLD, in particolare l’efficacia della psilocibina, un agonista serotoninergico, nella riduzione della steatosi epatica. Date queste evidenze, questo lavoro di tesi ha valutato l’efficacia della combinazione di psilocibina e semaglutide rispetto ai trattamenti singoli. Inizialmente è stato condotto uno studio in vivo di 17 settimane su topi C57BL/6 divisi in cinque gruppi (10 animali per gruppo). Quattro gruppi sono stati alimentati mediante dieta ad alto contenuto di grassi arricchita con il 30% di fruttosio nell’acqua da bere (High Fat High Fructose Diet, HFHFD) per indurre la steatosi, mentre il gruppo di controllo sano ha ricevuto una dieta standard. Dopo cinque settimane, i gruppi MASLD sono stati trattati con psilocibina (0,05 mg/Kg, per gavage gastrico ogni giorno), semaglutide (40 μg/Kg, per via sottocutanea, due volte a settimana), o una combinazione dei due. I gruppi di controllo hanno ricevuto solo i veicoli dei trattamenti. Le analisi istologiche epatiche hanno evidenziato una riduzione significativa dell'accumulo lipidico in tutti i gruppi trattati, con l’effetto maggiore osservato nella combinazione psilocibina-semaglutide. L'analisi istologica del pancreas, invece, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. L’analisi biochimica dei trigliceridi circolanti ha confermato una riduzione significativa nei gruppi trattati, in particolare con la combinazione. Inoltre, l’espressione del recettore dell’insulina nel fegato è risultata ridotta nei gruppi trattati rispetto ai controlli non trattati. L’iper-espressione del recettore della leptina, osservata nei topi MASLD, è stata normalizzata dal trattamento combinato, confermata anche dai livelli di leptina circolante. Infine, il calcolo degli indici HOMA-IR e HOMA-β ha dimostrato un miglioramento dell’insulino-resistenza nei gruppi trattati. Inoltre, i test in vitro su cellule epatiche hanno confermato una riduzione delle dimensioni delle lipid droplets a seguito dei trattamenti farmacologici. In conclusione, l’associazione dei due farmaci come strategia promettente per il trattamento della MASLD, anche se rimangono da approfondire i pathway metabolici coinvolti negli effetti dei due farmaci, sia quando usati separatamente che in combinazione.
Studio dell'effetto farmacologico di psilocibina e semaglutide per la terapia della steatosi epatica in modelli sperimentali di MASLD
SPEZZONI, LISA
2023/2024
Abstract
La steatosi epatica associata a sindrome metabolica (MASLD) è caratterizzata dall'accumulo epatico di lipidi sotto forma di lipid droplets intracellulari. Questo accumulo, inizialmente reversibile, può evolvere in patologie più gravi come la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma. I L’associazione con la sindrome metabolica rende la MASLD complessa, poiché i pazienti possono presentare anche diabete mellito di tipo 2, insulino-resistenza, ipertensione e dislipidemia. Attualmente, non esistono farmaci specificamente autorizzati per il trattamento della MASLD, e le terapie includono trattamenti off-label, come gli agonisti del recettore di GLP-1, utilizzati per il diabete di tipo 2. Questi farmaci, oltre a migliorare l’insulino-resistenza e i sintomi metabolici, hanno dimostrato effetti benefici sulla riduzione del grasso epatico e sui marcatori di danno epatico (ALT, AST e ALP). Tra gli agonisti del GLP-1, la semaglutide è già approvata in clinica. Studi precedenti condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato il ruolo del sistema serotoninergico nella MASLD, in particolare l’efficacia della psilocibina, un agonista serotoninergico, nella riduzione della steatosi epatica. Date queste evidenze, questo lavoro di tesi ha valutato l’efficacia della combinazione di psilocibina e semaglutide rispetto ai trattamenti singoli. Inizialmente è stato condotto uno studio in vivo di 17 settimane su topi C57BL/6 divisi in cinque gruppi (10 animali per gruppo). Quattro gruppi sono stati alimentati mediante dieta ad alto contenuto di grassi arricchita con il 30% di fruttosio nell’acqua da bere (High Fat High Fructose Diet, HFHFD) per indurre la steatosi, mentre il gruppo di controllo sano ha ricevuto una dieta standard. Dopo cinque settimane, i gruppi MASLD sono stati trattati con psilocibina (0,05 mg/Kg, per gavage gastrico ogni giorno), semaglutide (40 μg/Kg, per via sottocutanea, due volte a settimana), o una combinazione dei due. I gruppi di controllo hanno ricevuto solo i veicoli dei trattamenti. Le analisi istologiche epatiche hanno evidenziato una riduzione significativa dell'accumulo lipidico in tutti i gruppi trattati, con l’effetto maggiore osservato nella combinazione psilocibina-semaglutide. L'analisi istologica del pancreas, invece, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. L’analisi biochimica dei trigliceridi circolanti ha confermato una riduzione significativa nei gruppi trattati, in particolare con la combinazione. Inoltre, l’espressione del recettore dell’insulina nel fegato è risultata ridotta nei gruppi trattati rispetto ai controlli non trattati. L’iper-espressione del recettore della leptina, osservata nei topi MASLD, è stata normalizzata dal trattamento combinato, confermata anche dai livelli di leptina circolante. Infine, il calcolo degli indici HOMA-IR e HOMA-β ha dimostrato un miglioramento dell’insulino-resistenza nei gruppi trattati. Inoltre, i test in vitro su cellule epatiche hanno confermato una riduzione delle dimensioni delle lipid droplets a seguito dei trattamenti farmacologici. In conclusione, l’associazione dei due farmaci come strategia promettente per il trattamento della MASLD, anche se rimangono da approfondire i pathway metabolici coinvolti negli effetti dei due farmaci, sia quando usati separatamente che in combinazione.File | Dimensione | Formato | |
---|---|---|---|
Spezzoni_Lisa.pdf
accesso riservato
Dimensione
4.31 MB
Formato
Adobe PDF
|
4.31 MB | Adobe PDF |
The text of this website © Università degli studi di Padova. Full Text are published under a non-exclusive license. Metadata are under a CC0 License
https://hdl.handle.net/20.500.12608/80640