La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è caratterizzata dall’accumulo di lipid droplets in oltre il 5% del tessuto epatico ed è associata a fattori di rischio cardiometabolico (sovrappeso, iperglicemia, ipertensione, iperlipidemia) in assenza di altre cause di steatosi, come il consumo dannoso di alcol. La MASLD è la principale causa di malattie epatiche nel mondo e circa il 20% dei pazienti può sviluppare complicanze come steatoepatite (MASH), fibrosi e cirrosi. Al momento, non esistono trattamenti specifici, tuttavia, dieta ed esercizio fisico personalizzati migliorano la patologia. Precedenti studi hanno evidenziato il potenziale della psilocibina, profarmaco della psilocina e agonista serotoninergico, nel ridurre la steatosi epatica. La psilocina, unico metabolita attivo della psilocibina, è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e indurre effetti centrali; perciò, per limitarne il passaggio e migliorarne la farmacocinetica, la psilocina è stata derivatizzata tramite pomieri di PEG (PEG-4/PEG-6/PEG-8/PEG10) e carbammati (CF3Et-IleMe). Gli studi in vivo hanno dimostrato che PEG6-psilocina presenta la maggiore biodisponibilità tra i derivati testati, con un buon profilo di tossicità sia acuta (100 mg/Kg) che da somministrazioni ripetute (50 mg/Kg per 15 giorni), senza alterazioni significative nei parametri ematologici o nella morfologia degli organi per tutti i derivati testati. Un modello murino di MASLD ha confermato l’efficacia della psilocibina e dei suoi derivati nel ridurre il peso corporeo, migliorare l’omeostasi glucidica e ridurre la steatosi epatica indotta da dieta ad alto contenuto di grassi e fruttosio. Studi in vitro sulla linea cellulare HepG2 hanno confermato che psilocina, PEG6-psilocina e PEG8-psilocina riducono l’accumulo lipidico e sensibilizzano le cellule all’insulina, aumentando l’attivazione del recettore insulinico. Questi risultati suggeriscono che la psilocibina e i suoi derivati peghilati rappresentano potenziali trattamenti terapeutici per la MASLD, sebbene siano necessari ulteriori studi per approfondirne i meccanismi farmacologici alla base.
Studio preclinico di derivati della psilocina per la terapia della MASLD
ZANETTI, SOFIA
2023/2024
Abstract
La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è caratterizzata dall’accumulo di lipid droplets in oltre il 5% del tessuto epatico ed è associata a fattori di rischio cardiometabolico (sovrappeso, iperglicemia, ipertensione, iperlipidemia) in assenza di altre cause di steatosi, come il consumo dannoso di alcol. La MASLD è la principale causa di malattie epatiche nel mondo e circa il 20% dei pazienti può sviluppare complicanze come steatoepatite (MASH), fibrosi e cirrosi. Al momento, non esistono trattamenti specifici, tuttavia, dieta ed esercizio fisico personalizzati migliorano la patologia. Precedenti studi hanno evidenziato il potenziale della psilocibina, profarmaco della psilocina e agonista serotoninergico, nel ridurre la steatosi epatica. La psilocina, unico metabolita attivo della psilocibina, è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e indurre effetti centrali; perciò, per limitarne il passaggio e migliorarne la farmacocinetica, la psilocina è stata derivatizzata tramite pomieri di PEG (PEG-4/PEG-6/PEG-8/PEG10) e carbammati (CF3Et-IleMe). Gli studi in vivo hanno dimostrato che PEG6-psilocina presenta la maggiore biodisponibilità tra i derivati testati, con un buon profilo di tossicità sia acuta (100 mg/Kg) che da somministrazioni ripetute (50 mg/Kg per 15 giorni), senza alterazioni significative nei parametri ematologici o nella morfologia degli organi per tutti i derivati testati. Un modello murino di MASLD ha confermato l’efficacia della psilocibina e dei suoi derivati nel ridurre il peso corporeo, migliorare l’omeostasi glucidica e ridurre la steatosi epatica indotta da dieta ad alto contenuto di grassi e fruttosio. Studi in vitro sulla linea cellulare HepG2 hanno confermato che psilocina, PEG6-psilocina e PEG8-psilocina riducono l’accumulo lipidico e sensibilizzano le cellule all’insulina, aumentando l’attivazione del recettore insulinico. Questi risultati suggeriscono che la psilocibina e i suoi derivati peghilati rappresentano potenziali trattamenti terapeutici per la MASLD, sebbene siano necessari ulteriori studi per approfondirne i meccanismi farmacologici alla base.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.12608/80642