MCT1 inhibition sensitizes medulloblastoma cells to ferroptosis induction

Glioblastoma multiforme (GBM) and Medulloblastoma (MB) are two of the most aggressive tumours in the central nervous system (CNS). The first is typical of male adult patients, while the second is most common among pediatric patients. Despite the various treatment strategies available, these tumours still present with poor prognosis due to chemotherapy resistance and tumour relapse. CNS tumours are characterised by large hypoxic areas, which induce cancer cells to switch their metabolism - according to the Warburg effect - towards an increase in aerobic glycolysis. The direct consequence is lactate build-up in the tumour environment, which sustains tumour progression, invasiveness and oxidative stress resistance. Given this latter characteristic, in this study, we investigated the impact of lactate on ferroptosis regulation. Ferroptosis differs from other forms of cell death and represents a promising therapeutic strategy to disrupt the redox balance of cancer cells. It is characterized by the toxic accumulation of intracellular iron and increased lipid peroxidation. In this thesis project, we demonstrated that lactate plays a protective role against ferroptosis induction and that the inhibition of its transporter MCT1 with AZD3965 synergises with FINs sensitising MB cells towards ferroptosis induction. AZD3965 is able to reduce cellular growth by inhibiting lactate exchange between cells. Moreover, results show that AZD3965 is able to reduce the ratio between reduced (GSH) and oxidized (GSSG) glutathione, enhancing intracellular susceptibility towards oxidative stress. At last, the combination of AZD3965 and FINs increases lipid peroxidation in cellular membranes, a hallmark of ferroptosis.

Il Glioblastoma multiforme (GBM) e il Medulloblastoma (MB) sono due tra i tumori più aggressivi che possono colpire il sistema nervoso centrale. Il primo si presenta tipicamente in pazienti maschi in età adulta, mentre il secondo colpisce principalmente pazienti in età pediatrica. Nonostante le numerose strategie di trattamento, la prognosi di questi tumori permane sfavorevole a causa della loro resistenza alla chemioterapia e dell’insorgenza di recidive. Queste neoplasie sono caratterizzate da ampie regioni ipossiche, che portano le cellule cancerose a modificare il loro metabolismo - secondo l’effetto Warburg - verso un’aumentata glicolisi aerobica. La conseguenza diretta è l’accumulo di lattato nell’ambiente tumorale che sostiene la progressione, l’invasività e la resistenza allo stress ossidativo della neoplasia stessa. Considerata quest’ultima caratteristica, nel presente studio viene esplorato l’impatto del lattato nella regolazione della ferroptosi.
La ferroptosi, infatti, offre un’alternativa terapeutica, laddove i trattamenti chemioterapici si dimostrano inefficaci, poiché presenta un meccanismo indipendente da altre forme di morte cellulare che indebolisce progressivamente l’omeostasi redox nelle celleule cancerose. L’induzione della ferroptosi si differenzia per i suoi tratti tipici quali l’accumulo tossico di ferro e la perossidazione lipidica di membrana. All’interno del progetto che segue si dimostra che il lattato esercita un ruolo protettivo nei confronti dell’induzione della ferroptosi e che l’inibizione del suo trasportatore MCT1 tramite AZD3965 sinergizza con i FINs accrescendo la sensibilità delle cellule di MB nei confronti della ferroptosi. 
AZD3965, impedendo lo scambio di lattato tra le cellule, è in grado di diminuirne la crescita. Inoltre, i risultati dimostrano che AZD3965 ha la capacità di ridurre il rapporto tra glutatione ridotto (GSH) e glutatione ossidato (GSSG) aumentando così la suscettibilità nei confronti dello stress ossidativo intracellulare. 
Infine la combinazione di AZD3965 e dei FINs incrementa la perossidazione lipidica di membrana, segno distintivo della ferroptosi.