Studio preclinico degli effetti comportamentali e del meccanismo d'azione di microdosi di un agonista 5-HT2A

Il potenziale terapeutico degli psichedelici, in particolare nel trattamento di disturbi come dipendenza, ansia e depressione, è oggetto di crescente interesse. Tali effetti sono attribuiti principalmente all'attivazione dei recettori 5-HT2A, con il coinvolgimento dei sottotipi 5-HT2C e 5-HT1A, che promuovono la trasmissione eccitatoria e la connettività cerebrale, contribuendo all’alleviamento dei sintomi psichiatrici. In questo studio abbiamo valutato la sicurezza e gli effetti comportamentali e cerebrali di un trattamento cronico con microdosi di KD25, un nuovo composto psichedelico, in topi maschi C57B6/J. Gli animali sono stati trattati quotidianamente per 30 giorni con KD25 (0,05 mg/kg) o veicolo, e sottoposti a una batteria di test comportamentali (Open Field, Light-Dark Box, Elevated Plus Maze, Novel Object Recognition, Cued Morris Water Maze) e ad analisi di immunofluorescenza per valutare le possibili alterazioni strutturali di microglia e astrociti nell'ippocampo e nell'amigdala. Il trattamento con KD25 si è dimostrato sicuro, senza modifiche significative del peso corporeo rispetto ai controlli. L’analisi comportamentale ha mostrato che, nel test Open Field, KD25 non alterava l'attività locomotoria né i livelli di ansia, pur riducendo il comportamento di grooming. Nel test Light-Dark Box, i topi trattati trascorrevano più tempo nella zona illuminata, suggerendo un effetto ansiolitico, mentre nel test Elevated Plus Maze non sono emerse differenze significative tra i gruppi. Il test di Novel Object Recognition ha confermato che entrambi i gruppi preferivano esplorare l'oggetto nuovo, indipendentemente dal trattamento. Infine, nel Cued Morris Water Maze, i topi trattati con KD25 raggiungevano la piattaforma più rapidamente, indicando un miglioramento delle capacità di apprendimento. Dal punto di vista morfologico, l’analisi di immunofluorescenza non ha evidenziato alterazioni diffuse nella struttura di microglia e astrociti nell’ippocampo e nell’amigdala, sebbene sia stato osservato un aumento localizzato della loro densità nel sottocampo CA2 dell'ippocampo. In conclusione, il microdosaggio cronico di KD25 appare sicuro e ben tollerato, non compromette la normale funzione comportamentale né induce neuroinfiammazione diffusa, e può favorire un miglioramento delle capacità cognitive e un moderato effetto ansiolitico.