Analisi in silico delle modalità di interazione di fentanil e furanilfentanil con il recettore µ oppioide come esempio di “agonismo biased”

Gli analgesici oppioidi sono agonisti di diverse isoforme del recettore oppioide, una classe di farmaci di fondamentale importanza nel trattamento e nella gestione del dolore. Benché il loro utilizzo sia imprescindibile nella pratica medica, si accompagna ad effetti avversi di gravità considerevole come depressione respiratoria, sviluppo di tolleranza e dipendenza. Gli oppioidi sono anche note sostanze d’abuso che negli ultimi decenni hanno alimentato le cosiddette “opioid epidemics”, soprattutto nel Nord America. Migliorare il loro profilo di sicurezza è tanto necessario quanto difficoltoso: una possibile soluzione a questo problema è offerta dallo studio dell’”agonismo biased“. Si tratta di un complesso fenomeno fisiologico per cui dei ligandi, endogeni od esogeni, riescono a evocare con gradi variabili di selettività un certo pathway intracellulare pur attivando lo stesso recettore. I G protein-coupled receptor sono particolarmente interessati da questo fenomeno e, data la loro importanza terapeutica, una migliore comprensione dell’agonismo biased può guidare lo sviluppo razionale di nuovi farmaci. Il fentanil e il suo derivato furanilfentanil sono agonisti del recettore oppioide \mu caratterizzati da bias distinti e caratteristici. L’interazione dei due agonisti con il recettore è stata esplorata tramite tecniche computazionali, con l’obbiettivo di verificare se ci sono o meno variazioni nel profilo di interazione ligando-recettore, e se queste possono eventualmente giustificare il diverso effetto farmacologico. Sono stati utilizzati docking e dinamica molecolare per confrontare le modalità di legame e di interazione dei due composti con il recettore e la loro evoluzione nel tempo. Inoltre, la Supervised Molecular Dynamics (SuMD) ha permesso di valutare il processo di riconoscimento ligando-recettore e le variazioni ad esso correlate.