Ripristino della suscettibilità ai carbapenemi in ceppi resistenti di Pseudomonas aeruginosa mediante inibizione del quorum sensing: Uno studio su isolati clinici

La resistenza agli antibiotici rappresenta oggi una delle principali emergenze sanitarie globali, con un impatto crescente sia sulla salute pubblica sia sulla gestione delle infezioni ospedaliere. Pseudomonas aeruginosa, patogeno opportunista ubiquitario, costituisce una delle maggiori minacce cliniche, in quanto associato a un’ampia gamma di infezioni nosocomiali e caratterizzato da una notevole capacità di sviluppare resistenze multiple. Questo batterio appartiene al gruppo ESKAPE, responsabile della maggior parte delle infezioni acquisite in ambiente ospedaliero, e si distingue per la sua intrinseca refrattarietà a numerosi antibiotici grazie alla combinazione di scarsa permeabilità di membrana, capacità di formare biofilm e presenza di un esteso resistoma. Tra i meccanismi di resistenza più rilevanti riveste un ruolo centrale l’iperespressione delle pompe di efflusso della famiglia RND, in particolare il sistema tripartito MexAB-OprM. La sua attività, regolata da geni repressori come mexR, nalD e nalC, consente l’estrusione di numerose classi di antibiotici e contribuisce al fallimento terapeutico. Mutazioni o alterazioni nell’espressione di questi geni determinano un incremento significativo della pompa, favorendo fenotipi multi- e pan-resistenti. I carbapenemi rappresentano da anni la principale opzione terapeutica nei confronti di P. aeruginosa multiresistente; tuttavia, la diffusione crescente delle carbapenemasi e la frequente insorgenza di meccanismi alternativi, come l’iperattività dei sistemi di efflusso, hanno ridotto drasticamente l’efficacia clinica di queste molecole. Ciò ha reso urgente lo sviluppo di nuove strategie, tra cui l’individuazione di target innovativi. In questo contesto si colloca lo studio del quorum sensing (QS), sistema di comunicazione interbatterico che regola numerosi processi, tra cui la produzione di fattori di virulenza e la formazione di biofilm, oltre a influenzare l’espressione delle pompe di efflusso. L’inibizione del QS si configura come una strategia promettente poiché non esercita una pressione selettiva diretta, riducendo così il rischio di sviluppo di resistenza. In questo lavoro sono stati analizzati ceppi clinici di P. aeruginosa resistenti ai carbapenemi. Dopo aver caratterizzato il profilo di resistenza e verificato la presenza di carbapenemasi, è stata valutata l’espressione dei geni della pompa MexAB-OprM e dei rispettivi repressori. Successivamente, è stato studiato l’effetto del composto MK-8245, originariamente sviluppato come farmaco antidiabetico, recentemente proposto in un’ottica di drug repurposing per le sue proprietà anti-quorum sensing. I dati ottenuti hanno evidenziato una riduzione significativa dell’espressione di oprM in seguito al trattamento, suggerendo un potenziale impiego del farmaco come coadiuvante della terapia antibiotica con carbapenemi. Nel complesso, i risultati presentati confermano l’importanza dei sistemi di efflusso come bersagli terapeutici e sottolineano la possibilità di sfruttare molecole già disponibili, come MK-8245, per sviluppare strategie innovative contro le infezioni da P. aeruginosa multiresistente.